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鲍曼不动杆菌（Acinetobacterbaumannii）是一种鄙俚存在的革兰阴性条款致病菌，可引起多种感染性疾病，已成为人人畛域内病院感染的谬误病原体之一[1-2]。跟着抗菌药物在临床的鄙俚利用，鲍曼不动杆菌的耐药性日益严重，尤其对碳青霉烯类药物的耐药率赶快高潮，在部分病院ICU以致高达94.0%[3-6]。2024年，全国卫生组织将耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）列为一级“危险”耐药菌，亟需开采新式抗菌药物并制定灵验的防控战略以豪放其传播与感染。
现在，黏菌素（COL）和替加环素（TGC）被视为调整CRAB感染的主要药物，但单药调整存在疗效有限、高剂量使用时毒反作用显耀等问题，且单药耐药菌株的束缚出现进一步法例了临床抗菌药物的弃取[7-8]。谋划标明，多药集中调整不仅可减速耐药程度，还能延迟现存抗菌药物的临床使用周期[9]。部分集中用药决策在体外药敏试验中发挥出协同或相加作用，为改善CRAB感染预后提供了更多可能[10-11]。
本谋划聘用棋盘稀释法，评估以COL和TGC为基础，分手与亚胺培南（IPM）、阿米卡星（AMK）、头孢哌酮-舒巴坦（CSL）集中使用，评估其对临床分离CRAB菌株的体外抗菌着力，并联接部分抑菌浓度指数（FICI）分析药物间的互相作用，旨在筛选具有协同后劲的集中决策，为临床CRAB感染的精确调整提供循证医学笔据。
张开剩余86%1 材料与法度
1.1 材料
总结性网罗2023年6—12月南京医科大学附属淮安第一病院临床样分内离的非交流CRAB菌株（患者初度分离株）。
本谋划已通过南京医科大学附属淮安第一病院伦理委员会审批（审批号：KY-2024-367-01），并豁免患者知情应允。
1.2 法度
1.2.1 菌种断然
聘用VITEK基质缓助激光解吸电离航行时刻质谱仪（MALDI-TOF MS）对通盘菌株进行鲍曼不动杆菌断然。
1.2.2 体外抗菌药物明锐性试验
聘用VITEK 2 compact全自动微生物断然及药敏分析仪（法国Bio-Merieux）及对应的革兰阴性菌药敏检测卡（AST-N335）进行菌株复核断然及最低抑菌浓度（MIC）测定。药敏驱散依据好意思国临床和实验室圭臬协会（CLSI）M100-S34（2024版）圭臬[12]进行判读。
对CLSI未提供折点的药物，参照仪器评释书进行判读。其中，TGC的明锐性判读聘用好意思国食物药品监督惩办局（FDA）及国度药品监督惩办局（NMPA）的保举圭臬：MIC≤2 mg/L为明锐，=4 mg/L为中介，≥8 mg/L为耐药。鉴于自动化系统对TGC药敏驱散可能存在偏差，本谋划依据国内人人共鸣，对明锐驱散给予领受，对中介或耐药驱散聘用浓度梯度扩散法（Etest法）进行复核考据[13]。
1.2.3 棋盘稀释法体外集中药敏试验
聘用微量肉汤棋盘稀释法进行体外集中药敏试验。自行谋划集中药敏板版型，以COL和TGC为基础药物，分手与IPM、AMK和CSL进行集中。药物浓度畛域分手为TGC（0.03～32 mg/L）、COL（0.03～32 mg/L）、IPM（0.06～16 mg/L）、AMK（0.12～32 mg/L）、CSL（0.25～64 mg/L）。通盘浓度均遮掩并超出其各自的临床耐药折点，以确保准确筹画FICI。
1.2.4 集中着力评估
准确纪录两种药物单用时的MIC（记为 MICa单药和MICb单药）以及在集中用药条款下两种药物的MIC（记为 MICa集中和MICb集中）。根据棋盘稀释板中未见细菌助长的最低药物浓度，筹画每行列FICI，以评估药物集中着力。若药物的MIC值低于检测畛域下限，则以其下限值进行筹画；若高于检测畛域上限，则以其上限值进行筹画。FICI的筹画公式：FICI=(MICa集中/MICa单药)+(MICb集中/MICb单药)，取FICI最小值所对应的药物浓度手脚集中MIC值。集中着力评估圭臬：FICI≤0.5为协同作用，0.5＜FICI≤1为相加作用，1＜FICI≤2为无关作用，FICI＞2为拮抗作用[14]。
1.3 统计学处理
聘用 Excel和SPSS 27.0 软件进行统计学分析。分类变量以频数或百分数暗示，组间比拟聘用χ2试验或 Fisher 精确概率法。双侧试验， 以P＜0.05为互异具有统计学酷好。
2 驱散
2.1菌株耐药情况
经MALDI-TOF MS断然，本院贯穿分离的48株CRAB菌株均为鲍曼不动杆菌菌株，置信度均为99.9%，即断然种水平竟然。药敏试验驱散清楚，通盘菌株对常用抗菌药物呈现高水平耐药，未发现对COL耐药的菌株（表1）。
表1 48株耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的药物明锐性分析
2.2黏菌素和替加环素的单药MIC分散
48株CRAB菌株均对COL明锐，对TGC的耐药率为29.2%（14/48），该药敏驱散与表1中的单药药敏驱散基本一致（图1）。
图1 黏菌素(A)和替加环素(B)的单药MIC分散
MIC：同表1；绿色、黄色、红色分手代标明锐、中介、耐药
2.3 6种集中用药决策的体外抗菌着力
6种集中用药决策对48株CRAB菌株的MIC值（MIC畛域、MIC50、MIC90）均较单用时裁汰（表2）。
表2 6种集中用药决策对48株耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的体外抗菌着力
集中效应评价清楚，以COL为基础的集中决策均发挥出雅致的协同或相加作用，其中COL+IPM组的协同作用率最高（83.3%），COL+AMK组和COL+CSL组主要发挥为相加作用（相加作用率分手为66.7%和70.8%）；以TGC为基础的集中决策则主要发挥为相加或无关作用，其中TGC+CSL组的相加作用率最高（75.0%），TGC+AMK组的无关作用率最高（70.8%）；6种集中决策均未不雅察到拮抗作用（表3）。
表3 6种集中用药决策对48株耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的抗菌着力评价［n（%）］
进一步分析标明，COL+IPM组与其他集中决策的抗菌着力存在显耀互异（χ2=110.064，P＜0.001），其协同作用率显耀高于其他5种集中决策的举座水平（83.3%比12.5%, P＜0.001）以及以COL为基础的其他决策（83.3%比31.3%, P＜ 0.001），相加作用率显耀低于其他5种集中决策组（16.7%比58.7%，P＜ 0.001）和以COL为基础的其他决策（16.7%比68.7%，P＜0.001)；此外，在通盘以COL为基础的集中决策中均未发现无关作用（表4）。
表4 COL+IPM组与非COL+IPM组的抗菌着力比拟［n(%)］
48株CRAB菌株对6种药物组合的单药MIC、集中MIC及相应的FICI值详见附表1。
3 探究
CRAB的耐药机制复杂种种，现存谋划将其核神思制归纳为以下六类：
①碳青霉烯酶的产生；
②外排系统活性上调；
③膜通说念卵白抒发减少或功能缺失；
④药物靶点结构变异；
⑤生物膜造成；
⑥可转移遗传元件介导的耐药基因水平改造[6,15-17]。
本谋划发现，纳入谋划的48株CRAB菌株举座耐药情况严重，怨家孢他啶、β-内酰胺酶扼制剂复合制剂及氨基糖苷类药物的耐药率均＞80%，仅对米诺环素和TGC的耐药率较低（分手为6.3%和27.1%）。
手脚调整CRAB感染的谬误药物之一，COL因其肾毒性及神经毒性等不良反映，在临床单药利用中受限[18]。但是，当COL与其他药物集中使用时，不仅可减少单药剂量，裁汰其毒性作用，还可通过协同或相加作用增强对COL异质性耐药鲍曼不动杆菌的抗菌活性[19]。现在，集中用药决策在疗效通晓性和耐药法例方面均优于单药。2024年好意思国感染病学会（IDSA）指南冷落多黏菌素B或高剂量TGC与至少1种其他药物集中用于调整中重度CRAB感染[20-21]。
本谋划发现，以COL为基础的集中用药决策均发挥出雅致的协同或相加作用，这与多项体外集中药敏谋划驱散一致。海外谋划报说念，COL分手与CSL或碳青霉烯类药物联用，在体外及临床利用中均清楚出显耀的协同效应[22-23]。苏爱好意思等[24]亦发现，COL与CSL的协同作用率达92.0%，与IPM集中的协同作用率为64.0%。本谋划清楚，COL+IPM组的协同作用率最高（83.3%），且二者联用后MIC50和MIC90均显耀裁汰，其协同着力优于其他组合，教导该集中决策尤其适用于土产货区及具有雷同耐药谱地区的CRAB感染调整。其机制可能与COL手脚脂肽类抗菌药物，可破损细菌外膜脂多糖结构、增强其他抗菌药物渗入性关联[11,20,25]，使原来难以插足菌体的药物更易到达作用靶点。此外，菌株的地域互异性也可能是导致集中着力不一致的原因之一[24,26]。
TGC手脚米诺环素的繁衍物，除可逆性联接30S核糖体亚基、扼制细菌卵白质合成外，还粗略灵验侧目四环素类药物的耐药机制（如外排泵及核糖体保护卵白作用）[27]。既往谋划标明，在对TGC明锐的CRAB菌株中，其与AMK联用的协同作用率可达47.7%[28]。胡永煜等[29]谋划发现，TGC与CSL联用对CRAB的相加作用率高于协同作用率（49.0%比4.0%）。但是在本谋划中，以TGC为基础的集中用药决策未不雅察到协同效应，多发挥为相加作用（相加作用率为29.2%~75.0%）。分析原因可能与本谋划纳入的CRAB菌株对TGC的基线MIC水平较高关联（MIC50和MIC90分手为2 mg/L和8 mg/L），较高的启动MIC值一定程度上法例了TGC与其他抗菌药物产生更强协同效应的后劲。
本谋划仍存在以下局限性：（1）实验仅检测了体外药物联用表型，其驱散不行彻底等同于临床施行疗效；（2）刻下评估的药物组合限于临床最常用抗菌药物类别，未能涵盖新式抗菌药物。昔时谋划应疑望开展前瞻性临床试验，通过动物模子或临床病例对照谋划考据COL与TGC集中决策在体内的灵验性；同期，应进一步探索含新式抗菌药物或新靶点扼制剂的集中决策（如舒巴坦-度洛巴坦+COL、依拉环素+IPM、依拉环素+COL等）对CRAB的抗菌着力，并深切领悟COL与IPM协同作用的具体分子机制。
（本文剪辑：李慧文）
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